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文献精选丨《Cell》：肥胖症、抑郁症与免疫系统竟有着这层联系！
人的一生中通常会遭遇了多种干扰和压力进而影响机体内的平衡，其中包括：饮食、感染、温度波动、情绪紊乱、毒素暴露和机械损伤的变化等（图1）。身体必须感知和处理这些持续发生的干扰，然后再次达到体内平衡。
其中，在细菌或病毒感染造成的破坏中，生物体在恢复到体内平衡之前需要经历四个重要的步骤：
一：干扰被感知，例如，通过模式识别受体；
二：损伤信号的性质和强度被传递，例如，通过细胞因子的生产；三：实施了一种效应反应，目的是使系统恢复到体内平衡状态，例如，颗粒酶和穿孔素的释放，它可以根除受感染的细胞或肿瘤；四：修复方法，可能涉及修复因稳态破坏而造成的附带损害。
然而，在极端情况下，只有较少的途径能为生存提供了至关重要的能量。炎症的病发通常被认为是体内平衡的破坏，是对传染性病原体、有毒化学物质和机械损伤做出反应。通常会导致包括疾病在内的不良结果。然而，炎症也是身体的稳态波动的重要组成部分。
免疫细胞遍布于人的全身，负责调节机体的炎症（促进发炎/抑制发炎）反应，并且是可溶性分子、细胞因子、激素和神经肽的主要生产者。因此，它们通常都处于良好的位置，并具备感知、处理和传递生理信号的能力，不仅仅限于根除病原体和肿瘤方面的权威作用。不同的炎症反应对于根除特定病原体是至关重要的，例如，1型免疫反应是对抗细胞内细菌和病毒;2型炎症对驱除寄生虫是很重要的;3型免疫反应能消灭细胞外细菌和真菌。炎症反应的平衡是由对立的免疫途径进行分子调控的。
例如，细胞内细菌感染诱发1型炎症，但同时会抑制2型和3型反应；此外，神经衍生产品，宿主的生理摄动（例如，受冷之后），组织损伤，和饮食也能调节1型、2型和3型免疫反应之间的平衡。相反地，1型、2型和3型细胞因子的相对水平会影响多个器官的功能和体内平衡（图2）。免疫学研究进展表明：免疫系统功能是一种多器官的变阻器或缓冲剂，在没有感染的情况下，它会不断地感知稳态干扰并将信号传递给这些组织，从而维持机体内稳态。
图1：机体多个组织对维持体内平衡的反应
（蓝色标识：正常生理；红色标识：病理效应）
有研究表明：免疫系统不仅仅在病原体驱逐的调控方面有所贡献，还有对其他复杂的生理过程的调控作用。例如：中枢神经系统的神经元功能（CNS），边缘组织，调节脂肪组织，维持代谢和肌肉组织稳态。这些组织中免疫系统的失调会改变体内平衡，导致疾病的病发。例如肥胖和神经失调，孤独症谱系障碍（ASD），纤维状脂肪生成前提物（FAP），肠道易激综合征（IBS），白色脂肪组织（WBT）。
图2：免疫反应的不同模块的调节
在传统的免疫系统的观点中，不同类型的病原体可以改变免疫反应的平衡，从而充分根除特定病原体。例如，寄生虫感染导致2型炎症，细胞内病毒感染导致了1型炎症，然而，其他的生理刺激也会影响对1型，2型或3型免疫的免疫反应。受冷之后会导致2型炎症，而富含色氨酸的饮食会导致AHR配体的产生，并促进3型免疫。这些免疫反应的变化可以反馈到其他非免疫组织来促进病理变化，调节体内平衡。
多细胞生物通过进化来感知环境挑战，从而发展出专门的感觉器官，即神经和免疫系统，用来检测和应对这些变化。数十年的免疫学研究试图了解免疫系统是如何感知和摧毁异物的，而不会伤害到它所保护的宿主。然而，免疫系统的感知和调节功能远远超出了自我和非自我范式的范围。
饮食、新陈代谢和机体损伤也会改变炎症反应之间的平衡，进而调节各种生理功能。2型炎症是维持体内代谢平衡和生热作用的关键，而在1型信号中的这一平衡会导致肥胖和胰岛素抵抗。越来越多的人认识到，免疫系统的失调会导致一些最初被认为是独立于免疫系统的疾病发生，如肥胖、神经退行性疾病和认知功能障碍。免疫系统的功能远比之前所认为的复杂得多。它通过感知环境和生理上的变动来调节机体内稳态，适应这些变化并在宿主体内重新建立平衡。它维持一种缓冲状态，像“弹簧”一样，保持着每天的压力，并确保损伤不会变得不可逆转。
目前，我们日常的饮食经过度加工，富含糖和脂肪，纤维含量低，因此，我们接触到更少的不同病原体，所以分析这些途径可能尤为重要。与此相关的是观察到抑郁症和肥胖症发病率的增加，且复杂的生活条件与免疫系统功能的改变有关。目前还不清楚这些系统是如何相互关联的，以及微生物-免疫轴是如何影响多器官系统的功能的。
因此，对免疫系统与机体内稳态之间关系的一种机械性的理解，将极大地促进治疗这种生理病理方法的发展。在后续的研究中，我们希望能够了解免疫传感途径，以设计更好、更全面的方法，如饮食或微生物干预，来治疗复杂的多器官疾病。
文章来源：《Cell》https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.013
IF:30.410
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